我們可根據客戶對目標化合物的技術與質量要求,提供定制化產品的開發與生產,包括產品原料的篩選,生產工藝的設計及優化,檢測方法、質量標準的控制以及從毫克級到公斤級的定制生產服務。
提取是指通過溶劑(如乙醇)處理、蒸餾、脫水、經受壓力或離心力作用,或通過其他化學或機械工藝過程從物質中制取有用成分(如組成成分或汁液)。
分離通常是指通過適當的方法,把混合物中的幾種物質分開,分別得到純凈的物質。
我們擁有眾多實用性強、技術含量高的植物提取純化設備和分離材料,大幅度提高了提取分離效率,近年持續加強生產工藝的研究與創新,可提供高效、優質的服務。
天然產物是自然界的生物體在進化過程中為了適應環境、競爭拮抗、溝通交流、抵御外侵、傳遞信號等而產生的功能性代謝產物。與合成化合物相比,這些化合物具有更加多樣的骨架類型、更豐富的官能團和更復雜的立體構型。以上特性說明天然產物本來就是生物體“設計”出來與生物大分子/藥物靶標(酶、蛋白質等)作用的,它們具有天然的親和作用力,以及參與生物體內各種生理過程的“天然”可行性。因此,天然產物也一直是生命科學領域重要的研究對象和新藥發現的重要源泉。
根據統計,目前有近60%的臨床用藥都直接或間接來源于天然產物或其衍生物。此外,從植物、動物中提取分離的天然產物還廣泛地應用于化工行業、食品行業、化妝品行業等領域中。然而大部分天然產物自然來源極其有限,限制了對其生物及藥理活性的深入研究。因此,如何快速、大量獲得天然產物及其類似物已成為新藥研發的瓶頸之一。
我們綜合提取、分離、色譜和質譜分析等方法,對藥材/植物內特征成分進行系統化研究,利用高分辨質譜分析UPLC-Q-TOF及實體數據庫開展原料檢測,鎖定目標成分,同時依托普思生物高效的分離純化平臺,能夠快速從原料中分離出稀有的、系列天然化合物。
我們的團隊擁有十年以上天然產物分離純化及制備經驗,具備技術創新和研發實力,作為中國食品藥品檢定研究院、Sigma等國內外機構及制藥企業的核心供應商之一,依托普思生物高效的分離純化平臺,能夠應對復雜的化學成分分離任務,尤其是那些在結構上類似或難以分離的雜質。
可根據客戶要求開發制備工藝,以嚴謹的科學方法和先進的技術手段,為客戶提供高效、可靠的解決方案,快速、持續、穩定的從原料中分離出百克級、公斤級產品。在生產環節實現成本降低和效率提升的雙重目標,確保產品質量和滿足法規要求,助力客戶在激烈的市場競爭中脫穎而出。
從天然產物中尋找新藥或先導化合物的研究是當前國內外創制新藥的重要研究方向。天然產物提供的分子多樣性和生物活性具其獨特的性質,除了從天然產物直接研究開發的新藥外,天然產物還是獲取藥物先導化合物取之不盡的源泉。我們綜合提取、分離、色譜和質譜分析等方法,對藥材/植物內特征成分進行系統化研究,利用高分辨質譜分析UPLC-Q-TOF及實體數據庫開展原料檢測,鎖定目標成分,同時依托普思生物高效的分離純化平臺,能夠快速從原料中分離出稀有的、系列天然化合物。
為了保證藥品的質量和安全,藥檢部門需提前獲得核準的藥品標準中新增標準物質原料及有關研究資料,按照《藥品注冊檢驗程序和技術要求規范》中相關要求,藥品生產單位需進行藥品標準物質原料申報備案。我司擁有成都重大產業技術平臺(藥物標準服務平臺),不斷提升專業化優勢并完善質量合規體系,從而提高交付物的質量及加快交付周期,可以提供對照品/對照藥材標準物質原料申報資料及實物,保障客戶的要求。
雜質研究是原料藥研究的重要環節,它貫穿于整個藥品研究的始終。雜質在原料藥中含量較低,利用直接測定法無法實現雜質的定性定量分析。為實現這一要求,需要獲取高純度單一成分的雜質,需要消耗大量時間。我們有成熟的項目經驗,可利用多種技術幫助客戶解決這一難題。
為幫助制藥企業實現原料藥生產的高效、穩定和可持續發展,我們可以幫助研制開發和優化生產工藝,提供全面的技術支持,從而提高生產效率、降低成本、確保產品質量和滿足法規要求。我們的團隊具備豐富的經驗,能夠應對復雜的化學成分分離任務,尤其是那些在結構上類似或難以分離的雜質,以客戶需求為導向,以嚴謹的科學方法和先進的技術手段,為客戶提供高效、可靠的解決方案,助力客戶在激烈的市場競爭中脫穎而出。
天然產物往往含量較低,提取和純化難度大提取且成本高昂。全合成難度較大,半合成是解決天然產物來源的一條有效途徑。紫杉醇全合成由于步驟多、產率低、反應條件苛刻等導致成本高而無法商業化生產。以10-脫乙酰巴卡亭III為起始材料半合成紫杉醇,成功解決了紫杉醇的來源問題。天然產物是創新藥物發現的重要源泉,在源于天然產物的藥物發現中, 經常遇到先導化合物類藥性差、藥物代謝動力學特性不佳、毒副作用等問題,為了提高先導化合物的成藥性,加速新藥研發的進程,對先導化合物進行結構優化,已經成為目前新藥研發的關鍵環節。
我司有專業的藥物化學研究團隊,可開展天然產物半合成與結構修飾研究工作。基于專業敏銳性與創新性,在骨架不變的基礎上,以藥物化學結構優化原則,成藥性原則等理論為指導,利用生物或化學方法對天然產物中的部分結構或官能團進行結構改造,改善成藥性,并提高藥物活性。
依據中藥新藥研發的規范性要求,我司致力于為相關企業提供涵蓋各類中藥注冊類別的高質量研發技術服務。服務內容涵蓋中藥創新藥、中藥改良型新藥、古代經典名方中藥復方制劑以及同名同方藥等新藥注冊研發項目。依據中藥的特性、研發規律以及實際情況,我司構建了以中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗為核心的“三結合”審評體系。此舉旨在協助企業制定中藥新藥研發的戰略規劃,進行新藥立項的評估工作,設計科學合理的新藥研發路徑和研究計劃,從而有效降低中藥新藥研究過程中的風險。
古代經典名方中藥復方制劑雖然簡化了注冊審批,但是對藥學的研究有嚴格要求。研究過程包括了經典名方基準樣品研制與制劑研制兩個階段。首先,制備經典名方基準樣品;其次,根據經典名方基準樣品開展經典名方制劑的研究,保證二者關鍵質量屬性一致,并進行量值傳遞分析。
經典名方基準樣品是衡量古代醫籍中記載的經典名方,是否與在臨床使用時的藥用物質一致的標準參照,是在傳統中藥的大生產過程中,為保證臨床療效不降低、毒性不增加而設計的一個中間過渡對照物。其不以某些成分高低論質量,強調傳統的才是最佳的選擇。經典名方基準樣品對藥材來源、飲片炮制、配伍比例等方面進行了限定,要求除成型工藝外的制備工藝與古代醫籍記載基本一致。建立從藥材源頭到飲片、中間體、制劑全鏈條的質量控制措施,確保藥材—飲片—經典名方基準樣品—制劑的相關性以及與臨床療效的相關性。
同名同方藥物的生產開發周期短、風險小、成藥率高,是已上市藥物的創新研究和產業化的重點方向之一。同名同方藥不同于中藥仿制藥,同名同方藥以臨床需求為導向,守正創新,要求其在有效性、安全性、質量可控性方面不低于該已上市中藥的制劑。
臨床適應證的精準定位和評估、藥效物質基礎的研究和揭示、制備工藝與臨床療效的關聯性、質量控制的科學性等系列研究,是同名同方藥的創制系統性的體現。以臨床價值為導向,挖掘和評估所選擇已上市中藥對照藥的優勢和特點,優先考慮能夠體現中醫藥的優勢和特點的品種,對可“仿制”的已上市中藥產品進行臨床價值依據是否充分的科學評估和臨床分析,是科學合理的選擇具有臨床價值對照藥的先決條件。
在中醫藥理論的指導下,構建逐層遞進、多層解析、綜合評價的化學物質基礎研究策略和流程,采用現代分析技術手段,對已上市藥物和制備樣品的不同組分進行活性對比研究,明確已上市中藥組方的核心物質成分基礎和非活性成分群,確定已上市藥物的關鍵質量屬性,構建已上市藥物合理的功效化學物質基礎指紋圖譜和限度范圍,是同名同方藥物的創制的核心方向。以Q-Marker理念貫穿藥材基原、前處理工藝、提取工藝、制劑成型工藝等環節的系統對比分析和研究之中,加強藥材、飲片、中間體、制劑等全過程質量控制,全面評價和控制同名同方藥整體質量,切實提升同名同方藥物的質量控制水平。
醫療機構中藥制劑特點為組方合理,療效確切,安全性高,有較長的臨床應用歷史,具有獨特的臨床療效和制備工藝,是中藥新藥創新的重要來源。在保證其療效和安全性的基礎上,進一步開發研制為中藥新藥的風險大大降低。全面、客觀地評估中藥醫院制劑的開發價值,是醫療機構中藥制劑開發研究的首要環節。基于國家對醫療機構制劑注冊管控要求的不斷嚴格,需要醫療機構制劑注冊研發更加聚焦于療效確切、工藝穩定合理和質量標準完善。
針對醫院制劑生產單位相對規模較小,資金與人才匱乏、技術及設備相對落后,制劑生產規范化水平不高和質量標準不夠的現狀。可不斷總結生產與質量控制要點,結合單位實際情況提高并制定內控標準,在遵守《醫療機構制劑配制質量管理規范》(GPP)的前提下,長期投入資金,改善生產環境,有條件的還可參照《藥品生產質量管理規范》(GMP)進行生產與質量管理,不斷提升醫院制劑生產與質量控制水平。
普思公司可針對上述醫療機構中藥制劑開發研究的特點,提供醫療機構中藥制劑注冊研發,生產與質量控制提高,以及基于醫療機構中藥制劑的中藥新藥開發服務。
基于歷史和現實的原因,中藥已上市品種有不少的中藥生產工藝變更研究需求。為緊密結合國家對已上市中藥工藝變更的管控要求,對已上市中藥品種的研發和生產、產品的性質充分調研和了解,按照藥品生產質量管理規范等有關要求建立藥品質量保證體系,建立藥品上市后變更控制體系,加強對變更活動的風險評估,評價變更對產品質量和臨床使用的影響,最大限度和最有效地降低變更導致的風險。
在風險評估的基礎上,結合實際開展藥學研究,研究內容主要包括工藝研究和質量研究。變更前后的質量比較和一致性評估,研究驗證內容可通過出膏率(干膏率)、浸出物、指紋圖譜(特征圖譜)以及多種成份含量等藥用物質基礎研究的比較,充分說明變更前后質量的一致性。
包括藥材檢測、炮制、標準湯劑制備、中試樣品研究、質量標準建立等。質量標準研究包括制法、性狀、鑒別、檢查、特征圖譜或指紋圖譜、含量測定等研究內容,采用與標準湯劑作對比研究,充分考慮樣品制備過程中的量值傳遞。
400多個配方顆粒質量研究,幾乎涵蓋常用藥材,涉及到TLC薄層鑒別方法學研究400余項、指紋或特征圖譜方法學研究260多項,HPLC全套含量方法學研究380余項,包括罌粟、細辛、附子、青木香等多味毒性藥材檢查項研究,并制定合理的限度控制標準。其中10余個為國標研究標準。我司積極布局中藥配方顆粒產業,協助原六家試點中藥配方顆粒企業,提供申報配方顆粒標準備案用中藥化學對照品。
目前中藥飲片的炮制不規范現象嚴重危害了中藥飲片的品質和藥效,同時也對消費者的身體健康造成了潛在的威脅。我司可以幫助中藥飲片生產企業建立飲片炮制規范,提高生產工藝水平,健全質量管理體系,從而提高中藥飲片的質量水平。對現有臨床療效較好、市場占有率較高的中藥品種在臨床定位、物質基礎、作用機制、生產工藝、質控水平等方面進行現代化研究,提升中成藥標準水平,不斷完善標準體系。
我們擁有成都市中試平臺(中藥創新藥產業領域)——普思生物中藥創新藥物中試研發服務平臺,從事中藥創新藥物、現代中藥共性關鍵技術、中藥質量標準體系構建等中藥行業核心問題研究,開展顆粒劑、片劑、散劑等多種劑型的中藥創新藥物檢驗檢測、二次開發、藥品工藝驗證、藥品工藝改進、工藝放大熟化、小試研究、預中試研究、中試研究、中試轉移及技術咨詢等中試技術研發服務。
我們根據客戶提供的或委托我司研發的生產工藝,進行代加工服務,為制藥企業以及生物技術公司提供醫藥產品規模化/定制生產服務。
中藥材、中藥飲片、原料藥、輔料、制劑、食品、提取物、已知化學單體、復方及相關制品的含量測定方法進行開發、優化與驗證,主要研究方法包括高效液相色譜法(紫外(VWD和DAD)和蒸發光檢測器(ELSD))、氣相色譜法(FID、FPD、ECD檢測器)、紫外光譜法(紫外-可見分光光度計);
中藥材、中藥飲片、原料藥、制劑、食品、提取物、已知化學單體、復方及相關制品中特征或目標成分進行鑒別及鑒別方法開發、優化與驗證,主要研究方法包括顯微鑒別法、理化鑒別法、薄層色譜法、液相色譜法、氣相色譜法、紫外光譜法等;
復雜基質樣品(中藥復方等)的鑒別及含量測定方法開發、優化和驗證;
針對藥材、飲片、原料藥、輔料、制劑、食品、提取物、已知化學單體、復方及相關制品的質量標準建立及標準提高研究。
中藥炮制小試及中試規模工藝研究(可采用單因素、正交、響應面實驗設計),商業規模生產工藝研究及技術轉移(甲方場地),飲片炮制工藝參數摸索、優化、驗證,炮制工藝規程制定及技術轉移;藥用輔料質量標準研究及建立(含分析方法建立);小試和中試規模飲片炮制生產,提供飲片實物(僅供研究或作樣品使用);
中藥、食品及相關制品中有效成分或提取物的提取(包括配方顆粒標湯、經典名方基準樣品等)、純化(含大孔樹脂、硅膠、氧化鋁、葡聚糖凝膠、聚酰胺、離子色譜等各類色譜純化方法)、制劑濃縮、干燥(冷凍干燥、噴霧干燥)、成型工藝(揮發油包合、混合、干法制粒、濕法制粒等)小試和中試規模研究(可采用單因素、正交、響應面實驗設計),商業規模生產工藝研究及技術轉移(甲方場地),提取、純化、制劑濃縮、干燥、成型工藝參數摸索、優化、驗證,相關工藝規程制定及技術轉移;小試和中試規模樣品制備加工,提供提取物實物(僅供研究或作樣品使用);
各類劑型的開發研究,如顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑,并解決已上市產品制劑工藝中出現的生產問題。
藥品、食品、提取物、已知化學單體、復方及相關制品穩定性影響因素試驗(高溫、高濕及強光照射試驗);藥品、食品、提取物、已知化學單體、復方及相關制品穩定性加速和長期試驗。
普思實驗室2019年1月首次通過CNAS認可(ISO 17025),擁有分析化學、藥物化學等專業人員,具備豐富的檢驗檢測和方法開發、優化、驗證能力。所有技術人員均具有相關專業技術和背景,持續接受法規標準和專業技能培訓,完全滿足開展承檢范圍內各項試驗需要。
我司每年參加中檢院組織的能力驗證,獲得滿意結果10次以上,檢測結果持續準確可靠。2024年4月29日,成都普思生物科技股份有限公司旗下子公司“成都普思檢驗檢測有限公司”通過了由上海市食品藥品檢驗研究院于2024年組織的測量審核項目“化學藥品的比旋度測定”,結果為“滿意”。
化合物必須明確化學結構,才可能進行后續的生物活性、構效關系、體內代謝以及結構改造、人工合成等研究。除了用TLC、GC、HPLC外,利用UV、IR、MS、(1H,13C) NMR、HSQC、HMBC、NOESY、COSY、CD、X-ray等現代波譜技術,對化合物平面結構及立體結構進行研究。
(1)由單一實驗室采用高準確度的絕對或權威測量方法定值;
(2)由單一實驗室用兩種以上不同原理的已知準確度的可靠方法定值;
(3)使用一種或多種以證明準確性的方法,由多個實驗室合作定值;
(4)使用一種高精密度方法與已知的一級標準物質直接比較定值;
通常對于中藥或者雜質對照品所使用的標定方法為企業內部方法,在沒有一級標準物質的情況下,以采用“由單一實驗室用兩種以上不同原理的已知準確度的可靠方法定值”居多,常用的“兩種不同原理的方法”為質量平衡法與核磁定量法。
質量平衡法是通過測量待測標準物質中水分、有機和無機雜質、揮發性溶劑等雜質總量而確定最終含量的一種定值分析方法。
含量=HPLC純度*[100%-水分%-溶殘%-熾灼殘渣%]
或含量=HPLC純度*[100%-干燥失重%-熾灼殘渣%]
qNMR是一種應用十分廣泛的定量分析方法,是通過qNMR對化合物含量進行定量分析(內標絕對定量),可單獨作為定量的一種方法,或作為質量平衡法定量結果的補充驗證,特別適用于價值高、數量少(小于1g)的待測樣品,同時適合多種成分同時分析,具有非靶向、無損、快速、綠色等特點。
化合物純度測定一般常用各種色譜法,利用現代色譜學、波譜學和光譜學技術,進行化合物純度分析與研究。
分析方法開發是為建立或變更方法而進行的研究活動,是結構化、系統化的設計與以風險管理為核心的研究過程。
分析方法驗證(analytical method validation)的目的是證明建立的方法適合于相應檢測要求。在建立藥品質量標準、變更藥品生產工藝或制劑組分、修訂原分析方法時,需對分析方法進行驗證。驗證的分析項目有:鑒別試驗、雜質測定(限度或定量分析)、含量測定(包括特性參數和含量/效價測定,其中特性參數如:藥物溶出度、釋放度等)。
分析方法轉移(analytical method transfer),是一個文件記錄和實驗確認的過程,目的是證明一個實驗室(接收實驗室)在采用另一實驗室(轉出實驗室)建立并經過驗證的非法定分析方法檢測樣品時,該實驗室有能力成功地操作該方法,檢測結果與轉出實驗室檢測結果一致。分析方法轉移是保證不同實驗室之間獲得一致、可靠和準確檢測結果的一個重要環節,同時也是對實驗室檢測能力的一個重要評估。
我們可根據客戶的不同需求,設計科學的實驗方案,開發高效的檢測方法,并進行全面、準確的方法學驗證,還可幫助客戶建立質量標準,全方位滿足客戶需求。
質譜(mass spectrometer,MS)作為一種測量離子質荷比(質量-電荷比)的分析方法,可用于相對分子量與原子量的測定、有機化合物結構分析、無機元素分析、同位素分析等。在眾多的分析測試方法中,質譜檢測被認為測試速度快、結果精確,具有高特異性和高靈敏的普適性方法。
我司配備一套安捷倫二維液相串聯高分辨質譜系統(2D-UHPLC-QTOF),它具有高靈敏度、高分辨率、高質量準確度等優勢,廣泛應用于化合物鑒定、成分分析、中藥標準研究、雜質研究、組學研究等領域。以下是我司對外質譜業務的相關介紹。
通過精確質量、同位素豐度比、同位素精確質量比及MS/MS四維信息關聯分析給予推測分子量、分子式,部分化合物可通過譜庫鑒定給予結構式。
依托UPLC的高效分離能力和Q-TOF的快速鑒定能力,可對中藥材、浸膏/粉、復方制劑、發酵液等復雜樣品的各個特征峰進行分析。,通過多維信息分析結合數據庫準確推測結構式。
特別對于中藥材產地溯源、道地藥材質量評估,高分辨質譜有明顯優勢:可快速對差異成分進行定性或定量分析,有助于進一步研究產地差異。
對于化藥雜質鑒定而言,二維液相串聯高分辨質譜系統的優勢在于,可使用含鹽(或離子對等)流動相,在進入二維時實現自動脫鹽,無需擔心鹽或離子對試劑對質譜的影響,快速高效的完成雜質的鑒定;同時,也無需使用傳統的純化分離手段獲得單體后再鑒定,節省時間和成本。
對于中藥復雜組分鑒定而言,二維液相串聯高分辨質譜系統的優勢在于,可在二維使用不同選擇性的色譜柱和色譜條件,使一維共流出的成分在二維得到較好分離,并進入高分辨質譜進行鑒定分析。
以天然產物二級質譜庫為依托,鑒定分析藥物原型成分,再通過高分辨質譜提取各化學成分的精確質荷比等信息對代謝產物進行辨識研究,從而分析藥物代謝途徑,明確藥物代謝過程,為藥物物質基礎研究打下基礎。
適用于無紫外吸收、色譜分離難度大或微量成分的定量。質譜定量具有較高的靈敏度,是傳統紫外檢測器的1000倍。
對于定性結果需要準確判定的,可利用我司天然產物對照品庫進行對比確認;對于組分中的未知化合物,也可以通過我司分離純化技術,獲得目標化合物并進行結構鑒定。
(1)高準確性
a.植物來源成分庫與天然產物二級質譜庫組合比對
b.較高過濾標準與人工確認雙重保證
c.正負模式同步確證
d.多次重復檢測
e.質控樣驗證
(2)高覆蓋率
a.適宜的分析體系
b.3000+天然產物圖譜庫(涵蓋常見中藥材、熱門中藥材的系列成分)
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